Estudio clínico: Los receptores gastrointestinales del sabor amargo presentan variación interregional e interindividual

**TIPO:** Investigación clínica primaria (preimpresión/estudio de mecanismo)
**ESTADO:** Publicado (no revisado por pares)
**REGISTRO DE ENSAYO:** Estudio de biopsia humana (Aprobación ética NTY/11/08/077)
**APROBACIÓN ÉTICA:** Ética de Salud y Discapacidad de Nueva Zelanda (HEDC) (NTY/11/08/077)
**DOI:** [10.20944/preprints202410.1917.v1](https://doi.org/10.20944/preprints202410.1917.v1)
**REVISTA:** Preprints.org
**AUTORES:** Walker et al.

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## Resumen del estudio (TL;DR)
Este estudio mapea la ubicación de los receptores del sabor amargo (TAS2R) en todo el intestino humano utilizando biopsias de la mucosa de 28 voluntarios sanos.
**Hallazgos clave:**
1. **Los receptores están en todas partes:** Los TAS2R están presentes en todo el tracto gastrointestinal, no solo en la boca.
2. **Validación del objetivo:** Los receptores específicos a los que se dirige Amarasate (TAS2R1, TAS2R14, TAS2R38) están altamente expresados ​​en el **intestino delgado**, lo que valida el mecanismo de administración de liberación retardada.
3. **"Supercatadores intestinales":** El estudio identificó un subconjunto de individuos (fenotipos) que poseen un repertorio más amplio y activo de receptores intestinales de sabor amargo, lo que sugiere que algunos usuarios pueden ser "altamente respondedores" a los supresores del apetito amargo.

## Contenido de texto completo

### 1. Introducción
El tracto gastrointestinal (GI) representa una interfaz fundamental entre el cuerpo humano y el entorno externo, funcionando como un vaso para la digestión y absorción de nutrientes dietéticos, además de actuar como un importante órgano quimiosensorial [1]. Los mecanismos quimiosensoriales intestinales detectan una amplia gama de compuestos presentes en el lumen intestinal y provocan cambios en la homeostasis local y corporal total en respuesta a los componentes detectados.

Estas respuestas quimiosensoriales intestinales son sensibles tanto al tipo como a la ubicación relativa del estímulo. Por ejemplo, la exposición del tejido gástrico a modalidades gustativas estimula la liberación de grelina, la hormona que promueve el hambre [2,3], mientras que la presencia de estos mismos sabores en el íleon puede estimular la liberación de péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), la hormona supresora del hambre, y disminuir el consumo de alimentos [3,4].

El sistema quimiosensorial intestinal incluye la familia de 25 receptores del sabor amargo (TAS2R) [9]. Los TAS2R intestinales extralinguales están presentes en la mucosa intestinal, incluso en células enteroendocrinas quimiosensoras especializadas [12]. Estas células liberan hormonas reguladoras del apetito, como la colecistoquinina (CCK), el GLP-1 y el péptido YY (PYY) [13,14]. Este estudio tuvo como objetivo mapear la variación regional de estos receptores para comprender mejor su papel en la función gastrointestinal y el eje intestino-cerebro.

### 2. Materiales y métodos

**2.1. Participantes**
Se obtuvieron biopsias de mucosa de 28 voluntarios sanos (14 hombres, 14 mujeres; edad media: 47,2 años; IMC medio: 25,8 kg/m²) sometidos a pruebas de detección rutinarias mediante gastroscopia o colonoscopia. Los participantes no presentaban trastornos intestinales previos.

**2.2. Toma de biopsia**
Se tomaron 300 biopsias de 10 regiones distintas:
* **Intestino superior:** Estómago (fondo, cuerpo, antro), duodeno (D2), yeyuno proximal.
* **Intestino inferior:** Íleon terminal, colon ascendente, colon transverso, colon sigmoide, recto.

**2.3. Análisis**
Se utilizó el análisis Nanostring™ para contar las transcripciones de ARN de TAS2R. Este método es altamente sensible y permite la detección de receptores de baja expresión.

### 3. Resultados

**3.1. Perfil de transcripción de TAS2R (Tabla 2)**
Los TAS2R mostraron un perfil de transcripción diverso en todo el tracto gastrointestinal humano.
* **Mayor expresión:** El receptor más transcrito fue **TAS2R14** (recuento promedio 1356), seguido por la subfamilia TAS2R43 (recuento promedio 1274).
**Variación regional:**
**TAS2R38, 40, 41, 60:** Expresión significativamente mayor en el **intestino delgado** (duodeno, yeyuno, íleon) en comparación con el estómago. Esto respalda la estrategia de administrar compuestos amargos más allá del estómago para inducir la saciedad.
* **Fondo gástrico:** Alta expresión de TAS2R14, TAS2R10 y TAS2R43.

**3.2. Variación interindividual ("Superdegustadores intestinales") (Figura 2)**
El análisis de conglomerados identificó dos arquetipos distintos de quimiodetección intestinal.
* **Respondedores estándar:** La mayoría de los participantes mostraron un perfil estándar de expresión del receptor.
**Respuestas Altas (Arquetipo 2):** Un subgrupo de individuos (4 de 28) mostró un perfil TAS2R más completo, expresando consistentemente receptores (TAS2R16, 39, 42, 7, 8, 9) que estaban por debajo del límite de detección en otros. Esto sugiere la existencia de "Superdegustadores Intestinales" que podrían ser más sensibles a los estímulos amargos.

**3.3. Variación citogenética (Figura 3)**
Los receptores ubicados en la misma región cromosómica mostraron patrones de expresión similares.
**Clúster 12p13:** Incluye TAS2R14, TAS2R43 y TAS2R10. Alta transcripción en el fondo gástrico y el íleon terminal.
**Clúster 7q35:** Incluye TAS2R41 y TAS2R60. Perfil notablemente diferente, con transcripción principalmente en el **intestino delgado**.

### 4. Discusión
Este estudio confirma que los TAS2R humanos se expresan en todo el tracto gastrointestinal pero exhiben una variación regional significativa.
**Señalización de saciedad:** La alta expresión de TAS2R38 y TAS2R14 en el intestino delgado se alinea con los sitios de liberación de GLP-1 y PYY. La estimulación de estos receptores específicos es probablemente el mecanismo por el cual los agonistas del sabor amargo reducen la ingesta de alimentos.
**Variabilidad individual:** La identificación de los "superdegustadores intestinales" proporciona una base biológica que explica por qué algunas personas pueden experimentar una supresión del apetito más potente que otras a partir de extractos amargos.

### 5. Referencias

1. Psichas, A., et al., Mecanismos de quimiosensores intestinales. *J Clin Invest*, 2015. 125(3): p. 908-17.
2. Al Massadi, O., et al., Los macronutrientes actúan directamente sobre el estómago para regular la liberación de grelina gástrica. *J Endocrinol Invest*, 2010. 33(9): p. 599-602.
3. Janssen, S., et al., Los receptores del sabor amargo y la alfa-gustducina regulan la secreción de grelina. *Proc Natl Acad Sci USA*, 2011. 108(5): p. 2094-9.
4. Feng, X., et al., Efectos sobre la secreción del péptido similar al glucagón-1 mediante la administración ileal distal de nutrientes. *Obes Surg*, 2013. 23(11): p. 1774-82.
5. Diez-Sampedro, A., et al., Un sensor de glucosa oculto en una familia de transportadores. *Proc Natl Acad Sci USA*, 2003. 100(20): p. 11753-8.
6. Jang, HJ, et al., La gustducina expresada en el intestino y los receptores gustativos regulan la secreción del péptido similar al glucagón-1. *Proc Natl Acad Sci USA*, 2007. 104(38): pág. 15069-74.
7. Tolhurst, G., et al., Los ácidos grasos de cadena corta estimulan la secreción del péptido similar al glucagón-1. *Diabetes*, 2012. 61(2): p. 364-71.
8. Avau, B. e I. Depoortere, La amarga verdad sobre los receptores del sabor amargo. *Acta Physiol (Oxf)*, 2015.
9. Meyerhof, W., et al., Los rangos receptivos moleculares de los receptores de sabor amargo TAS2R humanos. *Chem Senses*, 2010. 35(2): p. 157-70.
10. Beauchamp, GK y JA Mennella, Percepción del sabor en bebés humanos. *Digestión*, 2011. 83 Suppl 1: p. 1-6.
11. Rozin, P. y TA Vollmecke, Gustos y disgustos alimentarios. *Annu Rev Nutr*, 1986. 6: pág. 433-56.
12. Latorre, R., et al., Expresión del receptor del sabor amargo, T2R38, en células enteroendocrinas. *PLoS One*, 2016. 11(2): p. e0147468.
13. Gunawardene, AR, et al., Clasificación y funciones de las células enteroendocrinas. *Int J Exp Pathol*, 2011. 92(4): p. 219-31.
14. Sternini, C., et al., Células enteroendocrinas: un sitio de 'gusto' en la quimiodetección gastrointestinal. *Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes*, 2008. 15(1): p. 73-8.
15. Moran, GW, et al., Células enteroendocrinas: ¿actores desatendidos en los trastornos gastrointestinales? *Therap Adv Gastroenterol*, 2008. 1(1): págs. 51-60.
16. Posovszky, C. y M. Wabitsch, Regulación del apetito, la saciedad y el peso corporal por células enteroendocrinas. *Horm Res Paediatr*, 2015. 83(1): p. 1-10.
17. Walker, E., et al., El extracto de lúpulo amargo de Nueva Zelanda reduce el hambre durante un ayuno de solo agua de 24 horas. *Nutrients*, 2019. 11(11).
18. Walker, EG, et al., Un extracto de lúpulo (Humulus lupulus L.) modula la secreción de hormonas peptídicas intestinales. *Am J Clin Nutr*, 2022. 115(3): págs. 925-940.
19. Walker, E., K. Lo y P. Gopal, La administración gastrointestinal de extracto de lúpulo amargo reduce el apetito y los antojos. *Obes Pillars*, 2024. 11: pág. 100117.
20. Sakai, H., et al., Denatonio y 6-n-propil-2-tiouracilo... inhiben la contracción de varios tipos de músculos lisos. *Biol Pharm Bull*, 2016. 39(1): p. 33-41.
21. Clark, AA, et al., Receptores extraorales del sabor amargo como mediadores de los efectos no deseados de los fármacos. *FASEB J*, 2012. 26(12): págs. 4827-31.
22. Jeon, TI, et al., La señalización del receptor del sabor amargo intestinal induce ABCB1. *Biochem J*, 2011. 438(1): p. 33-7.
23. Liszt, KI, et al., Los receptores intestinales del sabor amargo regulan las respuestas inmunes innatas. *J Clin Invest*, 2022. 132(3).
24. Lei, H., et al., Las células en penacho utilizan moléculas de señalización gustativa para responder al microbio patobionte. *Front Immunol*, 2023. 14: pág. 1259-521.
25. Schneider, C., et al., Regulación de la respuesta inmunitaria por células en penacho. *Nat Rev Immunol*, 2019. 19(9): págs. 584-593.
26. Gustafsson, JK y MEV Johansson, El papel de las células caliciformes y el moco en la homeostasis intestinal. *Nat Rev Gastroenterol Hepatol*, 2022. 19(12): págs. 785-803.
27. Gassler, N., Células de Paneth en la fisiología y fisiopatología intestinal. *World J Gastrointest Pathophysiol*, 2017. 8(4): p. 150-160.
28. Wu, SV, et al., Expresión de los receptores de sabor amargo de la familia T2R en el tracto gastrointestinal. *Proc Natl Acad Sci USA*, 2002. 99(4): págs. 2392-7.
29. Rozengurt, N., et al., Colocalización de la subunidad alfa de gustducina con PYY y GLP-1. *Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol*, 2006. 291(5): pág. G792-802.
30. Kaji, I., et al., Efectos secretores de un saborizante amargo luminal. *Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol*, 2009. 296(5): págs. G971-81.
31. Le Neve, B., et al., El esteroide glucósido Hg-12... activa el receptor amargo humano TAS2R14. *Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol*, 2010. 299(6): pág. G1368-75.
32. Descamps-Sola, M., et al., Receptores del sabor amargo a lo largo del tracto gastrointestinal. *Front Nutr*, 2023. 10: p. 1215889.
33. Nolden, AA, et al., Amargor diferencial en capsaicina, piperina y etanol. *Physiol Behav*, 2016. 156: págs. 117-27.
34. Kauer, J., et al., Alimentación selectiva en adultos. *Appetite*, 2015. 90: págs. 219-28.
35. Green, E., et al., Correlatos neuronales de la evaluación del gusto y el agrado. *Brain Res*, 2015. 1620: págs. 57-71.
36. Mennella, JA, Ontogenia de las preferencias gustativas. *Am J Clin Nutr*, 2014. 99(3): p. 704S-11S.
37. Dotson, CD, et al., Los receptores del sabor amargo influyen en la homeostasis de la glucosa. *PLoS One*, 2008. 3(12): p. e3974.
38. Kok, BP, et al., La activación del receptor del sabor amargo intestinal altera la secreción hormonal. *Mol Metab*, 2018. 16: págs. 76-87.
39. Liszt, KI, et al., La cafeína induce la secreción de ácido gástrico mediante la señalización del sabor amargo. *Proc Natl Acad Sci USA*, 2017. 114(30): págs. E6260-E6269.
40. Lee, RJ, et al., Los polimorfismos del receptor gustativo T2R38 subyacen a la susceptibilidad a la infección de las vías respiratorias superiores. *J Clin Invest*, 2012. 122(11): p. 4145-59.
41. Verbeurgt, C., et al., El receptor humano del sabor amargo T2R38 está ampliamente sintonizado con compuestos bacterianos. *PLoS One*, 2017. 12(9): p. e0181302.
42. Egerod, KL, et al., Un linaje importante de células enteroendocrinas coexpresa CCK, secretina, GIP, GLP-1, PYY. *Endocrinología*, 2012. 153(12): pág. 5782-95.
43. Harada, Y., et al., Papel de los receptores del sabor amargo en la regulación de la acomodación gástrica. *J Pharmacol Exp Ther*, 2019. 369(3): p. 466-472.
44. Kuwahara, A., Participación del sistema quimiosensorial intestinal en la regulación de la secreción de aniones colónicos. *Biomed Res Int*, 2015: pág. 403919.
45. Lossow, K., et al., Análisis exhaustivo de los receptores del sabor amargo en ratones. *J Biol Chem*, 2016. 291(29): págs. 15358-77.
46. ​​Thalmann, S., et al., Haplotipos principales del receptor de sabor amargo humano TAS2R41. *Biochem Biophys Res Commun*, 2013. 435(2): p. 267-73.
47. Fiebich, BL y K. Appel, Efectos antiinflamatorios del extracto de corteza de sauce. *Clin Pharmacol Ther*, 2003. 74(1): pág. 96.
48. Saller, R., et al., Alivio del dolor con un extracto patentado de corteza de sauce. *Swiss Journal of Integrative Medicine*, 2008. 20(3): págs. 156-162.
49. Widmayer, P., et al., La alimentación rica en grasas afecta el número de células GPR120. *Front Physiol*, 2015. 6: pág. 53.
50. Roudnitzky, N., et al., El polimorfismo del receptor y la estructura genómica interactúan para dar forma a la percepción del sabor amargo. *PLoS Genet*, 2015. 11(9): p. e1005530.
51. Prandi, S., et al., El perfil de expresión de los genes Tas2r revela un patrón complejo. *Cell Mol Life Sci*, 2018. 75(1): págs. 49-65.
52. Khan, M., et al., Regulación de la probabilidad de elección del gen del receptor de olores en ratones. *Cell*, 2011. 147(4): págs. 907-21.
53. Behrens, M., et al., Detección inmunohistoquímica de la proteína TAS2R38. *PLoS One*, 2012. 7(7): p. e40304.
54. Veldman-Jones, MH, et al., Evaluación de la robustez y sensibilidad de las tecnologías NanoString. *Cancer Res*, 2015. 75(13): págs. 2587-93.