Estudio clínico: Modulación de la secreción de hormonas peptídicas intestinales mediante extracto de lúpulo amargo

**TIPO:** Investigación clínica primaria (revisada por pares)
**ESTADO:** Publicado
**ID DE REGISTRO DE ENSAYO:** ACTRN12614000434695 (Registro de Ensayos Clínicos de Australia y Nueva Zelanda)
**APROBACIÓN ÉTICA:** Comité de Ética de Salud y Discapacidad del Norte B (14/NTB/25)
**DOI:** [10.1093/ajcn/nqab418](https://doi.org/10.1093/ajcn/nqab418)
**REVISTA:** Revista Estadounidense de Nutrición Clínica (2022, Vol. 115)
**AUTORES:** Walker et al.
**FINANCIACIÓN:** Ministerio de Negocios, Innovación y Empleo de Nueva Zelanda (MBIE).

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## Resumen del estudio (TL;DR)
Este ensayo clínico investigó el efecto de Amarasate® (un extracto de lúpulo amargo) sobre la ingesta energética (IE), el apetito y la secreción de hormonas intestinales en 19 hombres con peso saludable. Los participantes recibieron un placebo, un tratamiento de liberación gástrica (500 mg de Amarasate dirigido al estómago) o un tratamiento de liberación duodenal (500 mg de Amarasate dirigido al intestino delgado) antes de un desayuno fijo y un almuerzo y refrigerio ad libitum.
**Hallazgos clave:** Tanto el tratamiento gástrico como el duodenal redujeron significativamente la ingesta total de energía (reducción de aproximadamente un 17 %) en comparación con el placebo. Esta reducción se debió a aumentos significativos en las hormonas de la saciedad (CCK, GLP-1, PYY) y a un retraso en el vaciamiento gástrico, lo que confirma el mecanismo de "freno amargo".

## Contenido de texto completo

### 1. Introducción
El control de la ingesta energética (IE) es fundamental para el éxito de las intervenciones diseñadas para controlar el peso corporal [1] y las consecuencias de la obesidad [2–6]. El tracto gastrointestinal (GI) expresa una serie de receptores y transportadores quimiosensoriales que proporcionan información crucial para la regulación aguda de la ingesta energética, detectando y transmitiendo al cerebro la ubicación, la composición química y la concentración de compuestos nutritivos y no nutritivos en el intestino [7,8]. La obesidad y los malos resultados en la pérdida de peso se asocian con una señalización deficiente del eje intestino-cerebro [9–13], lo que puede contribuir a la sobrealimentación y a una mala adherencia a la restricción dietética [14–17].

Los receptores de sabor amargo (T2R) comprenden una familia de 25 receptores acoplados a proteína G que se expresan en múltiples tejidos, incluidas las células enteroendocrinas (EEC) del tracto gastrointestinal [24-26]. In vitro, los agonistas de T2R estimulan la liberación de hormonas peptídicas, como la grelina, la colecistoquinina (CCK) y el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), de las células enteroendocrinas intestinales [29-32]. El lúpulo (*Humulus lupulus* L.) contiene una gama de compuestos amargos, incluidos los $\alpha$-ácidos (humulona, ​​adhumulona y cohumulona) y los $\beta$-ácidos (lupulona, ​​adlupulona y colupulona) que son ligandos conocidos para los receptores de sabor amargo humanos [48]. Aquí investigamos la eficacia y el sitio de acción gastrointestinal de un extracto de lúpulo supercrítico amargo $CO_{2}$ para modificar la ingesta energética aguda, las respuestas hormonales y glucémicas y las calificaciones subjetivas del apetito en hombres con peso saludable.

### 2. Materiales y métodos

**2.1. Participantes**
Diecinueve hombres con peso saludable (de 18 a 55 años, IMC de 20 a 25 kg/m²) completaron el estudio. Los criterios de exclusión incluyeron afecciones médicas diagnosticadas, uso de medicamentos que afectan el gusto o el apetito, tabaquismo o cambios de peso significativos recientes. Todos los participantes dieron su consentimiento informado.

**2.2. Diseño y protocolo del estudio**
Se utilizó un diseño de estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de tres tratamientos. Los tratamientos se administraron antes de un almuerzo (12:00 h) y una merienda (14:00 h) ad libitum.
* **Tratamientos:**
* **Gástrico:** 500 mg de extracto de Amarasato destinado a ser liberado en el estómago (cápsulas de liberación rápida a las 11:30 h).
* **Duodenal:** 500 mg de extracto de Amarasato destinado a ser liberado en el intestino delgado proximal (cápsulas de liberación retardada a las 11:00 h).
* **Placebo:** Control del vehículo (aceite de canola) adaptado para el tiempo.
Protocolo: Los participantes llegaron en ayunas (7:30 h), recibieron un desayuno de energía fija (2 MJ) (9:00 h) y posteriormente recibieron los tratamientos. Se tomaron muestras de sangre y se les asignó la Escala Visual Analógica (EVA) a lo largo del día. Se registró la ingesta de alimentos (IE) ad libitum durante el almuerzo y la merienda.

**2.3. Medidas**
* **Resultado principal:** Ingesta de energía ad libitum (kJ).
* **Resultados secundarios:** Concentraciones plasmáticas de hormonas intestinales (grelina, CCK, GLP-1, PYY, insulina, GIP, PP), glucosa plasmática y calificaciones subjetivas de apetito, malestar gastrointestinal, vitalidad y palatabilidad.

### 3. Resultados

**3.1. Ingesta de energía (Figura 2)**
La ingesta total de energía ad libitum (almuerzo + merienda) se redujo significativamente después de ambos tratamientos con lúpulo en comparación con el placebo.
* **Ingesta total:**
* **Placebo:** 5383 kJ (IC del 95 %: 4722, 6045)
* **Gástrico:** 4473 kJ (IC del 95 %: 3811, 5134) — **Reducción significativa (P = 0,006)**
* **Duodenal:** 4439 kJ (IC del 95 %: 3777, 5102) — **Reducción significativa (P = 0,004)**
**Datos específicos de la comida:** Se observaron reducciones significativas en la **merienda** en ambos tratamientos (P < 0,05). En el almuerzo, la ingesta fue numéricamente menor (~350 kJ menos), pero no alcanzó significación estadística por sí sola.

**3.2. Parámetros sanguíneos: Hormonas del apetito (Figura 3)**
Colecistoquinina (CCK): Se observó un efecto significativo del tratamiento (p < 0,012). Las concentraciones plasmáticas de CCK aumentaron significativamente con el tratamiento gástrico a los 90 y 150 min, en comparación con placebo. Las respuestas del AUC mostraron un aumento de la secreción en los tratamientos duodenal (777 pM·min) y gástrico (812 pM·min) en comparación con placebo (612 pM·min; p < 0,001).
Péptido similar al glucagón 1 (GLP-1): Las concentraciones de GLP-1 fueron significativamente mayores en el tratamiento gástrico inmediatamente antes del almuerzo (T = 60 min) y después del almuerzo (T = 105 min) en comparación con el placebo. Las respuestas del AUC aumentaron significativamente tanto para el tratamiento duodenal (4822 pg/mL·min) como para el gástrico (4884 pg/mL·min) en comparación con el placebo (3633 pg/mL·min; p < 0,005).
**Péptido YY (PYY):** Se observó un efecto significativo del tratamiento (P < 0,001). La administración gástrica produjo aumentos significativos en el PYY inmediatamente antes del almuerzo (T = 60) y se mantuvo durante toda la sesión. Las respuestas del AUC aumentaron significativamente para los tratamientos gástrico (47.758 pg/ml·min) y duodenal (42.901 pg/ml·min) en comparación con el placebo (37.907 pg/ml·min).
* **Grelina:** Ambos tratamientos estimularon un aumento significativo de la hormona orexigénica grelina inmediatamente *antes* del almuerzo (T=45–60 min), pero no se observaron diferencias significativas después del almuerzo ni en el AUC total.

**3.3. Parámetros sanguíneos: Hormonas metabólicas (Figura 4)**
* **Insulina y GIP:** Las respuestas de insulina posprandial y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) se **redujeron significativamente** en los tratamientos gástrico y duodenal en comparación con placebo (P < 0,001 para AUC).
* **Glucosa:** No hubo diferencias significativas en el AUC de la glucosa plasmática entre los tratamientos, lo que sugiere que, a pesar de la menor insulina, se mantuvo el control glucémico (probablemente debido al vaciamiento gástrico retardado).

**3.4. Calificaciones subjetivas (EVA)**
Apetito (Figura 5): A pesar de la reducción significativa en la ingesta energética real, no se observaron efectos significativos del tratamiento en las valoraciones subjetivas de hambre, saciedad o consumo prospectivo. Los participantes comieron menos, pero se sintieron igual de saciados.
**Malestar gastrointestinal (Figura 6):** Ambos tratamientos produjeron aumentos pequeños pero significativos en las puntuaciones subjetivas de náuseas, distensión abdominal y malestar abdominal en comparación con el placebo (P < 0,05). Sin embargo, **no hubo correlación** entre estas puntuaciones de malestar y la reducción de la ingesta energética, lo que sugiere que la eficacia no se debió únicamente al malestar general.
**Eventos adversos:** Ocho participantes informaron síntomas gastrointestinales adversos de leves a graves (heces blandas, náuseas), principalmente en el grupo de tratamiento **gástrico** (93 % de los eventos). El tratamiento duodenal fue mucho mejor tolerado.

### 4. Discusión
La administración gastrointestinal de un extracto de lúpulo amargo redujo significativamente la ingesta energética (reducción de aproximadamente un 17 %) y aumentó las concentraciones plasmáticas de CCK, PYY y GLP-1, sustancias supresoras del apetito. Estos cambios no afectaron significativamente las medidas subjetivas del apetito, lo que significa que los participantes lograron una sensación de saciedad similar a pesar de consumir significativamente menos energía.

La magnitud de la supresión total de la IE (17 %) es significativa en el contexto de las aplicaciones para el control de peso [74] y se compara favorablemente con los resultados de estudios previos. El presente estudio respalda un mecanismo de acción que implica una liberación mejorada y sostenida de hormonas intestinales anorexígenas desde los EEC intestinales. La supresión de la insulina posprandial y el GIP, junto con el mantenimiento de la glucemia, sugiere un retraso en el vaciamiento gástrico y una posible mejora de la sensibilidad a la insulina.

La administración dirigida al intestino delgado (tratamiento duodenal) mejoró la tolerancia al extracto de lúpulo en comparación con la administración gástrica, manteniendo al mismo tiempo su eficacia. Esto sugiere que la administración duodenal podría ser la estrategia óptima para los suplementos de control de peso a largo plazo.

### 5. Referencias

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